·研究鑒定了145個影響軟骨細胞增殖和成熟的基因，并發現影響軟骨細胞成熟的基因變化可能會強烈影響成年人的身高。該研究表明，生長板中的細胞決定了人類骨骼的長度和形狀，并可以影響身高。
·“我見過一些骨骼發育不良的患者，沒有任何治療方法，因為基因使他們的骨骼長成這樣。我希望我們對生長板生物學了解得越多，就越能在早期干預骨骼生長和改善患兒的生活。”
生長板是骨骼末端附近的軟骨，隨著兒童的發育而變硬。IC資料圖
【資料圖】
當地時間4月14日，美國波士頓兒童醫院（BostonChildren’sHospital）和哈佛醫學院（HarvardMedicalSchool）的約翰·巴羅納斯（JohnM.Baronas）等人在《細胞基因組學》（CellGenomics）雜志上發表了題為《軟骨細胞成熟的全基因組CRISPR篩選新發現骨骼生長和身高相關GWAS基因座》（Genome-wideCRISPRscreeningofchondrocytematurationnewlyimplicatesgenesinskeletalgrowthandheight-associatedGWASloci）的研究論文，鑒定了145個影響軟骨細胞增殖和成熟的基因，并發現影響軟骨細胞成熟的基因變化可能會強烈影響成年人的身高。該研究表明，生長板中的細胞決定了人類骨骼的長度和形狀，并可以影響身高。
據悉，生長板是骨骼末端附近的軟骨，隨著兒童的發育而變硬。
巴羅納斯等人表示，他們的研究強調了生物學相關組織的功能研究作為正交數據集的價值，以從全基因組關聯研究（GWASs）中重新發現可能的致病基因，并暗示軟骨細胞增殖和成熟的新遺傳調節因子。
身高是一個經典的多基因表型，是兒童骨骼生長的結果。既往針對身高的GWASs已經在500多萬個體中確定了數千個與身高相關的基因位點。這些基因位點富集了骨骼生長障礙的基因，以及在人類和小鼠生長板軟骨細胞中表達的基因。生長板軟骨細胞通過增殖、成熟和肥大來延長骨骼。軟骨細胞成熟的適當調節很重要，因為異常增殖或肥大會導致骨骼生長改變，進而導致身材矮小或輕度的過度生長，以及重度的骨骼發育不良。
盡管身高的GWASs有助于理解骨骼生長的遺傳學，但在將遺傳關聯轉化為生物機制方面仍存在挑戰。GWASs允許研究人員調查整個人類基因組，以確定人類DNA中“身高基因”熱點區域。但這些區域可能包含多個基因，使得研究人員很難追蹤和研究單個目標。
巴羅納斯等人表示，來自相關細胞類型的功能信息可以精確定位未被現有方法揭示的基因，此外，擾動基因敲除（KO）的數據可提供未被捕獲的信息。基于此，他們試圖通過開發和實施軟骨細胞增殖和成熟的功能性全基因組KO篩選來驗證這一假設，并尋找指導軟骨細胞成熟的新基因。
首先，巴羅納斯等人使用全基因組CRISPR-KO文庫和已建立的生長板體外模型來鑒定軟骨細胞增殖和成熟的新基因和途徑。他們篩選了6億個小鼠軟骨細胞，以確定被敲除后會改變細胞生長和成熟的基因，最后他們發現了145個基因，這些基因大多與骨骼疾病有關，對生長板成熟和骨骼形成至關重要。
接著，巴羅納斯等人對其初步篩選進行了薈萃分析，并將其與人類身高GWAS的數據進行了比較。比較分析顯示，影響軟骨細胞的基因與GWASs發現的“身高基因”熱點重疊，從而精確定位了人類DNA中可能決定身高的基因。巴羅納斯等人發現，過去已有研究表明，“身高基因”導致軟骨細胞提前成熟。這表明，影響軟骨細胞成熟的基因變化可能對身高影響更大。
全基因組篩選揭示軟骨細胞增殖和成熟的基因和途徑結果。圖片來源：《細胞基因組學》論文
為了驗證初次篩選，巴羅納斯等人還進行了二次篩選，90%的基因得到了驗證。不過巴羅納斯等人在論文中指出，二次篩選中沒有包括所有影響生長板軟骨細胞成熟的已知基因，因此在進行基因敲除時，可能遺漏了相關基因。
論文通訊作者、美國波士頓兒童醫院和哈佛大學的諾拉·倫塔爾（NoraRenthal）指出，對小鼠細胞的研究可能不能完全適用于人類，GWASs是觀察性研究，并不能完全說明身高的因果關系。但她們的研究提供了一種新的方法來連接這兩種研究，并為人類遺傳學提供了新的見解。
倫塔爾等人在論文中表示，未來對145個靶點中的每一個進行機制研究，都可能有助于更全面地了解生長板的遺傳學。她們希望基于目前的數據，提供一種工具來推進對單個基因和基因網絡的研究，從而推動該領域的發展。接下來，該團隊計劃了解激素對軟骨細胞的影響。他們還將研究145個已知與骨骼生長無關的基因。
“我見過一些骨骼發育不良的患者，沒有任何治療方法，因為基因使他們的骨骼長成這樣。”倫塔爾說，“我希望我們對生長板生物學了解得越多，我們就越能在早期干預骨骼生長和改善患兒的生活。”
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