傳統組織工程技術再造器官的過程中，血管系統往往無法“復刻”出來，導致人造器官無法長大存活。新研究另辟蹊徑，對脾臟進行改造，讓其具有了肝臟的功能。

包括人類在內的生命體就像一個個復雜而又精密的“機器”，成千上萬個“零部件”讓我們擁有生命的精彩。但不幸的是，“零部件”一旦受損就很難更換或再生。

在全世界范圍內，有近1000萬終末期器官衰竭患者等待移植一個新的器官，這可能是他們生存的最后希望。

然而，捐贈者短缺、免疫排斥以及醫療、倫理和經濟等因素使得器官移植變得無比艱難。

近日，南京大學張峻峰教授、董磊教授與澳門大學王春明教授聯合研究團隊在《科學進展》上發表了一項突破性研究成果：他們改變組織工程的傳統定式思維，不再尋求體外生長人造器官，而是在小鼠體內，將脾臟改造成具有肝臟功能的器官，這一成果為世界各地等待器官移植的患者帶來新的希望。

突破常規思維 攻克人造器官無法長大的難題

在過去幾十年里，為了解決器官來源短缺的問題，科學家發展出組織工程和再生醫學等技術概念。組織工程研究的興起，使得許多器官受損的人看到了希望的曙光。

組織工程技術的基本策略是在體外建立一個3D框架，利用生物活性物質，培養并構建成特定的組織，最后再將其移植回病人體內，以替代受損的組織。

但是，這種方法始終未能在臨床上獲得實質性推廣應用，主要原因就是在培育復雜器官上顯得“有心無力”，科學家很難將大型器官內部的血管系統“復刻”出來，在沒有足夠的血液供應的情況下，這種人造器官注定是無法長大甚至無法存活的。

而在此項最新研究中，科學家另辟蹊徑，突破了組織工程體外構建器官的常規思維，采用一種與眾不同的方法——在小鼠體內直接將脾臟改造成一個新的器官，并且實現了肝臟的功能。

“我們最早開始構思的時候就想怎樣讓它長大，因為要實現肝臟的功能，必須有足夠大的體積，所以為了獲得具有生理意義的再生器官，我們一定要讓它長大。”論文通訊作者、南京大學生命科學學院教授董磊說，“一個可以繞過血管再生技術不足的方法是利用現有的血管系統，這意味著必須在現有的器官中進行。”

董磊告訴科技日報記者，他們這次研究的主要目的是培育出一個有肝臟生理功能的器官。

肝臟是脊椎動物體內的重要代謝器官，發揮著解毒、去氧化、儲存肝糖原、合成分泌性蛋白質等關鍵性功能。在現代社會，患有肝炎、肝硬化等肝臟疾病的人越來越多，其中肝癌更是讓人聞之色變。肝移植是治療嚴重肝臟疾病的有效方法，但是，肝源卻極其短缺，每年都有大量的肝病患者因無法得到有效治療而死去。

那么，該選擇哪個器官進行培育呢?他們將目光集中到脾臟上。

脾臟位于腹腔左上方，是外周免疫器官之一，在產生和清除血細胞方面發揮作用。脾臟在胎兒時期發揮造血器官的功能，在嬰兒出生后，脾臟造血功能轉移到骨髓。從這個意義上講，脾臟其實是一個退化的造血器官，所以它的作用是很有限的。脾臟受損切除后，絕大部分人可以正常健康地生活，就說明了這一點。

“所以，我們就想，看起來好像沒有太大用處的脾臟，能不能把它變成一個更有用的臟器呢。”董磊說。

特制生物制劑 讓改造后的脾臟更適合肝細胞生長

研究思路確定后，擺在科學家面前的是艱巨的技術難題。

“脾臟是一個淋巴器官，想要讓肝細胞長在里面，其實是不可行的。像肝細胞這類上皮細胞注射進去后，它就跑掉了，無法在脾臟內定植。”董磊告訴記者，為了讓脾臟能夠支持肝細胞生長，他們在植入細胞之前做了非常深入的改造。

董磊介紹說，改造要解決兩個關鍵問題：一是壓制住移植異體細胞后的免疫反應，二是提升脾臟的細胞外基質含量。

“從臨床實際出發，很多手術或細胞治療都是異體移植，實驗中還會涉及到異種移植，比如我們的研究中就有大鼠、小鼠甚至人類的肝細胞移植到小鼠的體內，這就必須對它的局部免疫系統進行干預，讓它不排斥植入的細胞。”董磊說。

同時，脾臟是造血器官或者是淋巴器官，它的細胞外基質非常稀薄，這就是為什么它不能夠支撐上皮細胞在里面生長的原因。把肝細胞移植進去后，必須抓住細胞外基質才能生長，所以就要讓脾臟的細胞外基質比原來增長很多，達到肝臟的水平才行。

研究人員將一種腫瘤提取液注射到小鼠的脾臟中。“腫瘤是一個很獨特的組織，其實你可以認為它是一個新生的器官，另外腫瘤能非常高效地壓制免疫反應。”董磊告訴記者，為了提升安全性和可控性，他們不僅要把提取液中導致腫瘤的細胞因子去掉，還加入幾種細胞因子制成的混合物。這些特殊的生物制劑，讓脾臟變得更大更硬。至此，脾臟的內部組織結構已經重塑為免疫抑制和再生的微環境。

一旦這些結構在小鼠中“就位”，研究人員便將肝細胞移植到重塑后的脾臟中。不同小鼠接受了來自自體、異體或異種肝細胞：一些接受了自己的肝細胞，另一些接受了來自其他小鼠的肝細胞，還有一些小鼠接受了人或者大鼠的肝細胞。

在接下來的幾個月時間里，研究小組觀察到這些細胞不僅能在免疫健全的改造后小鼠脾臟中存活，還在脾臟內發育成類似肝臟的結構，并且這一全新的器官在小鼠體內發揮著肝臟的功能。更令人興奮的是，這一由脾臟轉化而來的類肝臟器官，可以讓小鼠在90%的原始肝臟被切除后保持存活。

應用前景廣闊 但轉向臨床面臨安全性挑戰

實際上，這并不是董磊團隊的第一次嘗試。之前，他們已經在小鼠的睪丸上進行過類似的實驗。

“我們將大鼠的胰島和β細胞移植到用類似技術方法改造后的睪丸中，這些胰島和β細胞能夠長期存活，并發揮控制血糖水平的作用。”董磊說，Ⅰ型糖尿病影響了全世界數千萬人，至今沒有治愈的方法，而胰島移植可能是一種很有前景的治療方法，但是這個方法尚未解決的一個重要挑戰就是異體移植帶來的免疫排斥反應。我們利用小鼠睪丸“做窩”，就可以保護異體細胞或異種細胞免受攻擊。

董磊告訴記者，這種把自身的一個器官改造成另一個器官的技術是一個全新的概念。這個方法為移植源不足、免疫排斥和不良血管生成等科學挑戰提供了一個整體解決方案，而他們為此研究了7年之久。

對于這項研究，再生醫學專家、中國工程院院士李校堃教授給予高度評價，稱其為“實現肝臟再生的獨特策略、移植細胞功能的堅實發現以及轉化醫學的巨大潛力”。同時，李校堃院士還建議今后在大型動物身上開展工作，對其臨床應用的有效性和安全性進行綜合評價。

“所有這種實驗室技術向臨床上轉化最大的挑戰之一是安全性。”董磊坦言，雖然這項研究的前景非常廣闊，但是用于臨床之前，需要進行非常全面深入的安全性評價。

董磊告訴記者，傳統的器官移植主要風險是傳染病，而這種方法類似于細胞療法，如果安全性不達標就會有各種各樣的問題，比如嚴重的免疫反應，或是栓塞現象，“所以我們要執行最嚴格的技術規范，把能想到的風險都去檢測一遍”。(張 曄)

標簽： 脾臟長成肝臟